Главной линией всего сезона является охота Декстера за серийным убийцей, который совершает свои преступления, воссоздавая картины из Книги Откровений Иоанна Богослова. В полиции он получает прозвище Убийца Судного Дня (УСД, или Зверь Апокалипсиса). Убийц оказывается двое — профессор Джеймс Геллар и его ученик Тревис Маршалл. Возомнив себя избранными Господом для сотворения конца света, эти двое и совершают серию жестоких убийств. Декстер полагает, что настоящим маньяком является Геллар, а Тревис — просто поддавшийся на его убеждения юноша, и пытается спасти Тревиса, найдя и убив профессора. Однако позже выясняется, что Геллар был мёртв задолго до начала убийств и что Тревис — единственный Убийца Судного Дня. Геллар преподавал у Тревиса, и тот пришел к нему с идеей воссоздания конца света. Однако профессор отверг идеи Маршалла, назвав его больным. После этого Тревис попытался доказать, что как свидетели господни они неуязвимы, и заколол Геллара мечом Иоанна. Однако с тех пор стал общаться с ним и видеть его наяву так же, как Декстер общается со своим покойным отцом. Оказывается, что все сцены Книги Откровений воссоздал сам Тревис. Тогда Декстер начинает охоту за самим Тревисом. В последней серии Тревис похищает Гаррисона для жертвоприношения, но Декстер спасает сына и убивает маньяка.
В начале шестого сезона Декстер знакомится с бывшим уголовником, а после хозяином автомастерской и проповедником Братом Сэмом. Брат Сэм сумел полностью исправиться и взять под контроль своего «тёмного попутчика». Декстер и Сэм становятся близкими друзьями, и проповедник оказывает большое влияние на мировоззрение Декстера. Однако позже Брата Сэма предает и убивает один из его учеников. Декстер расправляется с убийцей, хоть и вопреки последней воле Брата Сэма.
Жизнь других героев также не стоит на месте. Заканчивается разводом брак Анхеля Батисты и Марии Ла Гуэрты, которая тем временем получает повышение и становится капитаном. Вопреки ожиданиям Батисты, желающего занять освободившуюся должность лейтенанта убойного отдела полиции Майами, её занимает Дебра. Для неё это большая ответственность, и вскоре она начинает видеться с психологом, в разговорах с которым всё чаще обсуждается тема её взаимоотношений с братом. Узнав о всех неудавшихся и трагичных взаимоотношениях с другими мужчинами, а также отсутствии кровного родства между Деб и Декстером, и поняв всю важность роли Декстера в жизни Дебры, психолог делает предположение, что Дебра влюблена в своего брата. Вскоре Деб понимает, что это действительно так, и решает признаться Декстеру в своих чувствах. Сезон заканчивается тем, что Дебра случайно застаёт брата в момент убийства Тревиса Маршалла.